Le sue origini non sono del tutto accertate, affondano in tempi lontanissimi: la versione più nota in proposito parla di una certa Prisca che abitava in questi luoghi, in una 'ecclesia domestica' con i genitori Aquila e Priscilla, e venne qui battezzata da S. Pietro per poi restare vittima delle persecuzioni dell'imperatore Claudio contro i cristiani. Nei recenti scavi è stata ritrovata una lastra di bronzo dove è riportato uno dei decreti onorifici che, com'era uso in quei tempi, venivano affissi negli atrii delle case ed è importante perché vi si nomina il senatore Cornelio Pudente, discendente di quell'omonimo Pudente, padre di Prassede e Pudenziana, e sulla cui casa fu costruita la basilica di Santa Pudenziana; proprio questo ci dà la prova degli stretti legami che dovevano esserci fra la domus Priscae e la domus Pudentis, ecclesia domestica del vico Patricio, ambedue luoghi consacrati dalla tradizione alla presenza dell'apostolo Pietro. Primo documento di culto attesta che la 'ecclesia domestica' venne trasformata in un oratorio nel III secolo. Nel V secolo venne assorbita come chiesa pubblica, epoca cui risale anche la prima menzione di un «titulus Priscae». Nel 772 papa Adriano I dispose il restauro, con decorazioni nei sottarchi della sagrestia e cornice dell'abside a mensole con rilievi. L'invasione dei Normanni, avvenuta nel 1084, ne provocò la quasi totale distruzione, fu quindi ricostruita attorno al 1100, sotto il pontificato di Pasquale II. Agli inizi del XV secolo, periodo in cui la chiesa era tenuta dai Francescani, un tremendo incendio causò notevoli danni all'edificio sacro, e nel 1456 fu papa Callisto III che dispose un radicale restauro, durante il quale fu accorciata la chiesa e vennero aperte tre finestre nell'abside (poi tamponate nel XVII secolo), e l'affidò ai domenicani del vicino monastero di Santa Sabina, che la tennero fino all'inizio del 1600. In quel periodo, per volere del cardinale titolare Benedetto Giustiniani (1554-1621), la piccola casa conventuale fu ampliata e adattata a ospizio. Nell'occasione la facciata della chiesa fu demolita e ricostruita più arretrata, secondo un progetto di Carlo Lambardi (1554-1620), anche il colonnato interno che delimita le navate venne modificato. Nel 1660 il complesso venne affidato all'Ordine di Sant'Agostino che tuttora lo cura. Nel 1934 furono eseguiti dei restauri e fu scoperto un mitreo risalente al inizi del III sec. d. C. successivamente uno studio di archeologi olandesi accertò che il mitreo apparteneva a una preesistente casa privata. 

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